La historia de la ciencia de la demencia comenzó un día de otoño de 1891, cuando un hombre de 71 años ingresó en el hospital psiquiátrico de la Universidad de Praga. El hombre, identificado como August H. en su expediente médico, sufría episodios de bloqueo mental, llegando incluso a desmayarse y permanecer inconsciente durante varios minutos. Últimamente, había sido propenso a ataques de ira e incluso amenazó a su esposa con un cuchillo, gritándole que iba a matarla.

El caso llamó la atención del director de la clínica, Arnold Pick. Tras el fallecimiento de August H., el equipo de Pick examinó su cerebro, dividiéndolo en secciones, pesándolas y buscando anomalías. El cerebro parecía esencialmente normal, salvo por signos de deterioro o atrofia en una zona específica: el lóbulo temporal izquierdo.

Este fue, muy probablemente, el primer momento registrado en que un científico, al observar un fragmento de tejido cerebral, vio la demencia como un problema que debía comprenderse y resolverse, en lugar de una parte natural e inevitable del envejecimiento. Hasta entonces, casi todos, incluido el propio Pick, habían dado por sentado que la demencia, o senilidad, era una afección generalizada, un signo de deterioro cerebral generalizado. Pero tras examinar el cerebro de August H., Pick comenzó a buscar y documentar otros casos de demencia en los que el problema no radicaba en el envejecimiento, sino en esta parte específica del cerebro que comenzaba a perder función y a fallar.

Sus observaciones podrían haber caído en el olvido si no hubieran llegado a conocimiento de uno de sus colegas en Alemania: Alois Alzheimer.

La clínica de Pick, en Praga, se encontraba lejos de los conocidos centros de neurología de Alemania. Pero Alzheimer estaba conectado con una comunidad de investigadores de vanguardia en Fráncfort y, posteriormente, en Múnich, especialistas en microscopía e histología que podían analizar secciones de un cerebro bajo el microscopio tiñendo las muestras en portaobjetos de vidrio.

Si bien el paciente más importante de Pick fue August H., el caso de Alzheimer se refería a una mujer llamada Auguste D. Llegó al hospital de Frankfurt donde trabajaba Alzheimer en 1901, con tan solo 51 años. De repente, al parecer, sufrió ataques de celos hacia su marido y, posteriormente, una rápida pérdida de memoria. Se perdía en su propio apartamento, llevaba objetos de un lado a otro sin cesar y luego los escondía, y llegó a convencerse de que alguien intentaba matarla. Tras su muerte en 1906, Alzheimer descubrió algo extraño en sus células cerebrales, que examinó al microscopio.

En el centro de una célula que, por lo demás, parecía casi normal, Alzheimer observó «una o varias fibrillas», o lo que hoy llamamos ovillos neurofibrilares, y en las capas externas de la célula vio «numerosos focos miliares pequeños», o lo que hoy llamamos placas. «En definitiva», concluyó Alzheimer en un artículo de 1907, «nos enfrentamos a un proceso patológico peculiar».

Las placas y los ovillos identificados por Alzheimer siguen siendo los aspectos más fascinantes y misteriosos de lo que hoy conocemos como enfermedad de Alzheimer. En una muestra, bajo el microscopio, las placas (que más tarde se descubrió que estaban compuestas de una proteína llamada beta-amiloide) parecían pequeñas manchas, más oscuras en el centro y más difusas en los bordes. Los ovillos (ahora conocidos como proteínas llamadas tau) parecían pequeños hilos rizados que se entrelazaban, se agrupaban y se acumulaban de diversas maneras. Para Alzheimer, estas placas y ovillos parecían intrusos que obstruían las células del cerebro y causaban la enfermedad, aunque no tenía pruebas de que esto fuera realmente así; solo podía compararlos con los cerebros de personas que habían fallecido sin trastornos cerebrales, libres de estas intrusiones. Alzheimer desconocía cómo las placas y los ovillos habían llegado a esas células cerebrales, por qué estaban allí, cómo eliminarlos o incluso si valía la pena intentarlo.

Hoy en día, se estima que la demencia afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo, y se suman casi 10 millones de casos cada año. Para 2050, a medida que la población envejezca y mejore la capacidad de diagnóstico, se prevé que esa cifra aumente hasta los 139 millones. Ya estamos en camino de convertirnos en una sociedad de cuidadores, que atiende a una población anciana incapaz de valerse por sí misma.

Sin embargo, en cierto modo, entendemos poco más sobre las placas y los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer que hace 120 años, cuando Alois Alzheimer los observó por primera vez. En los últimos años, incluso podríamos haber retrocedido. El consenso que se mantuvo durante décadas sobre el significado de esas placas y ovillos se ha derrumbado a medida que los tratamientos basados ​​en esas teorías han fracasado, reabriendo lo que ahora debe entenderse como uno de los problemas sin resolver más urgentes de la ciencia médica: ¿Qué es la demencia y cómo podemos frenar su avance y reducir su terrible impacto?

Desde sus inicios, la definición de la enfermedad de Alzheimer fue muy imprecisa. El segundo paciente importante de Alois Alzheimer, conocido como Johann F., solo presentaba placas en el cerebro, sin ovillos neurofibrilares. Si el Alzheimer era una sola enfermedad, ¿por qué los cerebros afectados solían ser tan diferentes entre sí? Además, persistía la incógnita sobre los casos que Pick había recopilado. En 1911, Alzheimer reexaminó dos de los casos de Pick y descubrió una diferencia fundamental entre las placas y los ovillos: unas diminutas esferas transparentes con puntos en el centro, que más tarde se denominarían cuerpos de Pick.

El diagnóstico de la enfermedad de Pick —ahora clasificada como una forma de demencia frontotemporal o DFT— era tan difícil de establecer como el de la enfermedad de Alzheimer. «Cada caso plantea nuevos problemas», afirmó el psiquiatra alemán Anton von Braunmühl en 1928. E incluso si los científicos quisieran investigar más a fondo estas nuevas enfermedades, no existía forma de diagnosticarlas con certeza antes de que los pacientes fallecieran, y mucho menos de encontrar una cura.

Esta sensación de inutilidad no fue la única razón del escaso progreso. Era la época de Freud, con la neurología eclipsada por el psicoanálisis; en sanatorios, hospitales y clínicas, la neurociencia se estaba quedando obsoleta. Pero a medida que avanzaba el siglo, la humanidad, al menos en los países ricos, experimentaba algo revolucionario. Gracias en gran parte al desarrollo de antibióticos para combatir infecciones bacterianas potencialmente mortales, la esperanza de vida promedio aumentaba. Y a medida que los humanos vivían más, muchos más desarrollaban problemas de memoria y cognición.

Finalmente, un número creciente de neurólogos comenzó a sugerir un cambio de paradigma. ¿Por qué la demencia debía considerarse una consecuencia natural e inevitable del envejecimiento? ¿Por qué no podría curarse algún día?

En 1976, el neurólogo Robert Katzman publicó un artículo en Archives of Neurology titulado «La prevalencia y la malignidad de la enfermedad de Alzheimer: una de las principales causas de muerte», en el que argumentaba que la distinción entre la senilidad común y la enfermedad de Alzheimer —que durante décadas se consideró una afección rara— debería eliminarse por completo. Si la mayoría de los millones de casos de demencia en el mundo se reclasificaran como Alzheimer, escribió Katzman, la enfermedad se convertiría automáticamente en la cuarta o quinta causa de muerte más común en Estados Unidos.

Con un elegante juego de palabras, la comunidad científica encontró un nuevo enemigo: una amenaza médica, como el cáncer o las enfermedades cardíacas, en la que obsesionarse y en torno a la cual construir sistemas completos de investigación y desarrollo de fármacos. La campaña funcionó. Para la década de 1980, el término "Alzheimer" se había vuelto de uso común. La enfermedad de Alzheimer se convirtió en el enemigo público número uno de la neurociencia. Entre 1976 y 1989, el presupuesto anual del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para la investigación del Alzheimer aumentó de aproximadamente 20 millones de dólares a 222 millones de dólares.

Pero una vez que esta nueva guerra contra el Alzheimer se puso en marcha, surgieron consecuencias imprevistas. Casi todos los trastornos de demencia se consideraban ahora Alzheimer, y dado que aún no existía una prueba para diagnosticarlo, aparte de la autopsia, ¿cómo se podía demostrar que un médico estaba equivocado? El diagnóstico erróneo se convirtió prácticamente en la norma. En un estudio de 1993, 18 de 21 pacientes a los que se les diagnosticó un tipo de demencia menos frecuente habían sido inicialmente diagnosticados erróneamente con Alzheimer.

La comunidad científica había cambiado una generalización burda por otra. Ya fuera que se la llamara senilidad o Alzheimer, se estaba negando algo esencial y sutil sobre la demencia que a los investigadores les llevó años comprender; algo que tanto Pick como Alzheimer sabían: la demencia no es una sola cosa.

En la década de 1990, surgieron dos bandos: quienes culpaban a la proteína tau del Alzheimer fueron apodados tauistas , y quienes consideraban que la proteína beta-amiloide era la culpable fueron llamados bapistas . El debate entre tauistas y bapistas se convirtió en uno de los temas más destacados de la neurociencia, incluso cuando los bapistas llevaban claramente la delantera. En 1991, el genetista John Hardy y sus colegas aislaron una mutación en un gen que produce la denominada proteína precursora amiloide en personas con Alzheimer. Esto bastó para que la mayoría de los expertos en el campo se convirtieran en bapistas renacidos : la mayoría de los investigadores y las compañías farmacéuticas se volcaron en atacar la proteína beta-amiloide. Su argumento se fortaleció a finales de la década de 1990 cuando dos mutaciones genéticas más, conocidas como presenilina y APOE, parecieron confirmar la conexión.

Después de eso, el consenso entre los expertos se consolidó y se abrió el grifo de la financiación. Desarrollar un nuevo fármaco para enfermedades neurodegenerativas mediante ensayos clínicos de fase 3 puede costar más de 2.000 millones de dólares. Y no se trataba de un solo fármaco. Durante varias décadas, la industria farmacéutica ha invertido fácilmente decenas de miles de millones de dólares en fármacos dirigidos a las proteínas amiloides, con escaso éxito. Otros enfoques quedaron relegados, no solo en el mundo farmacéutico, sino también en el ámbito académico, que necesita el apoyo de la industria farmacéutica para obtener resultados. Generaciones de investigadores experimentaron directamente ese efecto paralizador.

“Si trabajaras con la proteína tau, arruinarían tu carrera y no conseguirías financiación”, dijo el Dr. John Crary, neuropatólogo que dirige el banco de cerebros del Centro Médico Mount Sinai. “Acabarías en el hospital de veteranos, o peor aún, en Worcester, no en Harvard, ¿verdad?”.

El consenso en torno al amiloide convirtió cualquier otro ataque contra la demencia en un asunto secundario. Los ovillos de tau se consideraban, en el mejor de los casos, una consecuencia secundaria y, en el peor, un «artefacto», término que los científicos utilizan para describir algo que, en su opinión, no tiene ninguna importancia.

A finales de la década de 1990, cuando tres equipos de investigación distintos lograron vincular la demencia frontotemporal (DFT) con el gen MAPT que produce la proteína tau, los defensores de la teoría de la amiloide no cedieron. En cambio, argumentaron que, dado que el amiloide parecía aparecer primero en el cerebro, la proteína tau debía ser un indicador de las etapas finales de la enfermedad de Alzheimer. "La tau es la bala", decía un dicho, " pero el amiloide es el arma. Sin un arma, el asesinato no puede ocurrir".

Sin embargo, cada año parecía que alguien identificaba una nueva afección cerebral relacionada con la proteína tau: muchos casos de demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal, enfermedad de los granos argirofílicos, encefalopatía traumática crónica, formas atípicas de la enfermedad de Parkinson, ciertas cepas de ELA. La proteína sobreproducida en estas afecciones es la tau.

Con arma o sin ella, la bala parecía estar funcionando perfectamente por sí sola.

Poco a poco, la importancia de los casos distintos al Alzheimer se hizo innegable. En la década de 1980, se creía que el Alzheimer representaba el 85 % de todas las demencias. Pero ese porcentaje ha ido en picada desde entonces. El Dr. Crary citó al Dr. Rusty Hays, un destacado neuropatólogo, a quien escuchó decir: «Antes era fácil: veías placas y ovillos neurofibrilares y listo. Era Alzheimer». Esos tiempos ya pasaron.

El campo de la teoría del amiloide logró una victoria cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el lecanemab, un fármaco intravenoso que demostró ser eficaz para eliminar las placas amiloides del cerebro; posteriormente se aprobó un segundo fármaco similar, el donanemab. El problema radicaba en que los resultados positivos de estos fármacos eran tan marginales —y los riesgos tan considerables, incluyendo inflamación y hemorragia cerebral— que los investigadores se dividieron sobre si debían celebrarlo. El cambio de postura más sorprendente provino de uno de los precursores de la hipótesis del amiloide, el Dr. John Hardy.

“Cuando descubrimos las mutaciones amiloides, yo pensé, y la comunidad científica también, que solucionar el problema del amiloide equivaldría a solucionar el problema de la demencia”, dijo el Dr. Hardy en 2022. “Ya no pensamos así”.

Durante los últimos seis años, un centro de convenciones en una importante ciudad de algún lugar del mundo ha atraído a cientos de asistentes a la Conferencia Global Tau, una reunión internacional de científicos y desarrolladores de fármacos centrada en los trastornos del gen tau. Se presentan decenas de ponencias a lo largo de varios días, y los pasillos del recinto están repletos de cientos de carteles que muestran los hallazgos de investigación más recientes relacionados con la proteína tau, que abordan una docena o más de afecciones diferentes en las que esta proteína está implicada: Alzheimer, Parkinson, demencia frontotemporal (DFT), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) e incluso traumatismo craneoencefálico y encefalopatía traumática crónica.

Tras décadas de haber sido ignorada, la proteína tau, al menos aquí, es la protagonista indiscutible. Más de media docena de equipos trabajan actualmente en fármacos que reducen la tau, y los primeros resultados muestran indicios prometedores de que podrían ralentizar los síntomas de la demencia. Pero justo cuando la tau está en su apogeo, quizás sea el momento de dar por concluido el debate.

Tras el fracaso de la hipótesis amiloide, se ha reavivado el interés por comprender no solo la proteína tau, sino también muchos otros factores que influyen en el desarrollo de la demencia. Dos proteínas más, la TDP-43 y la alfa-sinucleína, se han relacionado con la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo en la vejez, respectivamente, tanto en personas con Alzheimer como en aquellas que no lo padecen. «No creo que nadie, ni siquiera el más ferviente, afirme que con solo reducir adecuadamente los niveles de amiloide se curará la enfermedad», declaró el Dr. Bruce Miller, director del Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California en San Francisco.

Abordar tantas proteínas diferentes requiere detener los genes mutados que las sobreproducen. (CRISPR es una opción entre muchas terapias génicas posibles, todas las cuales enfrentan el desafío de atravesar de forma segura la barrera hematoencefálica, la membrana que protege el cerebro de infecciones externas). El gen APOE ofrece el biomarcador genético más claro del riesgo hereditario de Alzheimer; los investigadores se centran en encontrar maneras de manipularlo para ayudar a detener la enfermedad. Otras terapias génicas podrían fortalecer o activar nuestro sistema inmunitario para ayudar al cuerpo a eliminar las proteínas que, de otro modo, se acumularían en el cerebro.

Más allá del Alzheimer, la esperanza de vida es tan alta que no es raro morir con dos o incluso tres enfermedades neurodegenerativas diferentes. Muchos prevén que, una vez que estas enfermedades puedan predecirse con precisión mediante biomarcadores, llegará el día en que exista un enfoque de medicina de precisión para la demencia, adaptando los tratamientos a los problemas genéticos específicos de cada paciente, de forma similar a como se tratan actualmente muchos tipos de cáncer. Los pacientes con niveles elevados de amiloide, tau o TDP-43 podrían recibir tratamientos del mismo modo que quienes toman estatinas para el colesterol alto.

Ante todo, el reconocimiento de los matices genéticos de la demencia está alimentando un optimismo algo más moderado que el fervor de los bautistas y tauistas . Una reciente revisión de la literatura sobre el Alzheimer publicada en la revista Cell ofrece «esperanza de un futuro en el que la enfermedad de Alzheimer no solo sea tratable, sino también prevenible», sin dejar de reconocer las «complejas bases patológicas» de la afección.

Al fin y al cabo, esa fue la idea de Arnold Pick: que la demencia abarca muchas cosas. ¿Y si pudiéramos atajar estos complejos problemas desde el principio, genéticamente, antes de que los elevados costes sanitarios y las desgarradoras pérdidas se conviertan en una realidad, antes de que nuestros seres queridos pierdan gran parte de lo que los define?

“Con los portadores del gen, se puede intervenir muy pronto, incluso antes de que se produzcan cambios relacionados con la edad o de que exista alguna patología”, dijo el Dr. Miller. “Creo que va a ser una década trascendental. Apenas estamos empezando”.