El cáncer de páncreas es uno de los diagnósticos más graves en medicina. Existen pocos tratamientos disponibles y su eficacia es mínima. Durante décadas, los fármacos experimentales fracasaron en los ensayos clínicos. Muchos investigadores creían que los obstáculos biológicos eran insuperables.

En un abrir y cerrar de ojos, todo ha cambiado. Daraxonrasib, un fármaco próximo a obtener la aprobación regulatoria, es el primero en prolongar significativamente la vida de pacientes con cáncer de páncreas. Actúa dirigiéndose a una proteína celular que alimenta no solo casi todos los tumores pancreáticos, sino también muchos cánceres de pulmón y colon. Estos tres tipos de cáncer son las principales causas de muerte por cáncer.

Ahora, algunos científicos predicen que este enfoque podría convertirse en el avance más significativo en el tratamiento del cáncer en 15 años, desde la llegada de la inmunoterapia.

El largo camino científico que condujo al desarrollo del fármaco es un triunfo de la financiación de la investigación, tanto pública como privada, que solo se logró después de décadas de falsos comienzos y esperanzas frustradas, y del desmoronamiento de ideas convencionales que resultaron ser completamente erróneas.

“Cada vez que se producía un avance, conllevaba el abandono de nuevos dogmas y el descubrimiento de que lo que todo el mundo daba por cierto, en realidad no lo era”, afirmó Adrienne Cox, investigadora de la Universidad de Carolina del Norte.

Los científicos identificaron hace tiempo su objetivo: una proteína de superficie lisa dentro de las células, llamada KRAS, que se altera en ciertos tipos de cáncer e impulsa su crecimiento. Los investigadores a menudo la describían como una "bola resbaladiza", aparentemente inmune a cualquier ataque.

“Casi todo el mundo pensaba que iba a ser imposible fabricar fármacos contra el gen KRAS”, dijo Marina Pasca di Magliano, investigadora de la Universidad de Michigan.

Pero era posible. Durante décadas, los académicos sentaron las bases con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Médico Howard Hughes, una organización de investigación médica sin fines de lucro. Posteriormente, la industria perfeccionó la química y convirtió la idea en un fármaco, utilizando un enfoque innovador que une moléculas para capturar e inhibir el gen KRAS.

Ahora que la estrategia de atacar proteínas específicas se muestra prometedora, varias compañías se han sumado a la competencia. Decenas de fármacos similares se están probando actualmente para el tratamiento del cáncer de páncreas, pulmón y colon.

El fármaco que abrió la veda, daraxonrasib, ha sido sometido a un proceso de revisión acelerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y podría obtener la aprobación a finales de este año. Mientras tanto, la agencia ha dado luz verde a un plan de Revolution Medicines, la pequeña empresa de Silicon Valley que desarrolla el fármaco, para ofrecer acceso anticipado a algunos pacientes.

Las pastillas, tres al día, no son una cura; con el tiempo, el daraxonrasib deja de funcionar. Muchos pacientes no responden al tratamiento. Además, tiene efectos secundarios que pueden ser graves, como sarpullido, diarrea, fatiga, náuseas y las yemas de los dedos agrietadas y en carne viva.

Hasta ahora, sin embargo, a los pacientes con cáncer de páncreas generalmente se les ha ofrecido una quimioterapia agotadora que hace poco por prolongar sus vidas.

El páncreas, una glándula ubicada en lo profundo del abdomen, ayuda a regular el azúcar en la sangre y la digestión. Solo el 3% de los pacientes con cáncer metastásico sobreviven cinco años. Esta enfermedad causa la muerte de más de 50 000 estadounidenses al año.

Revolution probó daraxonrasib en un ensayo clínico de fase avanzada en pacientes con cáncer metastásico que ya habían recibido quimioterapia. Para estos pacientes, un tratamiento adicional se consideraba una última esperanza.

Los pacientes que recibieron el fármaco vivieron una mediana de más de 13 meses, en comparación con menos de siete meses para los pacientes que recibieron quimioterapia, según informó la compañía en un comunicado de prensa .

Los investigadores presentarán los resultados en una importante conferencia sobre cáncer que se celebrará en Chicago a finales de este mes. El estudio aún no se ha publicado en una revista médica revisada por pares.

Los científicos afirman que el fármaco podría convertirse en el equivalente, en la lucha contra el cáncer, a batir el récord de la milla en menos de cuatro minutos. «Es el comienzo, no el final», declaró la Dra. Elizabeth Jaffee, investigadora de cáncer de páncreas en la Universidad Johns Hopkins.

La bola grasienta

Los métodos habituales para encontrar un nuevo tratamiento no iban a funcionar para el cáncer de páncreas.

Una forma típica en que actúa un fármaco es uniéndose a un bolsillo en la superficie de una proteína crucial, como un escalador que encuentra una grieta en la pared de un acantilado, para desactivarla. Pero KRAS, esa bola de grasa, no tenía lugares obvios donde un fármaco pudiera unirse.

A principios de la década de 1980, investigadores del MIT y Harvard descubrieron que el cáncer humano podía ser causado por mutaciones en una familia de genes llamados genes RAS. Uno de ellos era el gen KRAS.

El gen KRAS ayuda a las células a regular su crecimiento. Dirige a las células a producir proteínas que comparten su nombre —las proteínas KRAS—, las cuales se activan cuando una célula necesita replicarse.

La mayor parte del tiempo, la proteína se encuentra inactiva. Sin embargo, las mutaciones genéticas que causan cáncer hacen que las proteínas KRAS permanezcan activas. Una vez que los científicos identificaron el papel del gen KRAS en el cáncer, se produjo un auge en la actividad de las compañías farmacéuticas con la esperanza de desarrollar fármacos dirigidos a las proteínas RAS.

Fracasaron estrepitosamente.

“Todo el mundo huía de KRAS”, dijo Channing Der, un investigador pionero de KRAS que ahora trabaja en la Universidad de Carolina del Norte. “Miembros muy destacados del campo argumentaban que esto era una locura, que era una barbaridad”.

Kevan Shokat, científico de la Universidad de California en San Francisco, no estaba convencido. Tenía una idea: quizás la bola grasienta no era tan lisa e impenetrable como todos pensaban.

Pasó cinco años analizando 500 moléculas, hasta que finalmente encontró una fisura en la proteína KRAS en la que se acopló una de sus moléculas. No llegó a convertirse en un fármaco, pero fue la primera señal de que quizás los escépticos se equivocaban al pensar que la proteína KRAS era "intratable".

El Dr. Shokat publicó su trascendental hallazgo en 2013. Su trabajo revitalizó el campo y, posteriormente, se unió a Revolution como cofundador académico y asesor.

Casi al mismo tiempo, Greg Verdine, científico de Harvard, fundaba una empresa que buscaría formas creativas de atacar proteínas, incluida KRAS. Se preguntaba si existían moléculas en la naturaleza capaces de sortear los numerosos obstáculos que supone la unión a la proteína KRAS.

Resultó que la naturaleza había creado lo que él denominó "pegamentos moleculares", capaces de unir dos proteínas que normalmente nunca se unirían. Su idea era diseñar un pegamento molecular a medida para desactivar KRAS.

En la empresa que fundó, llamada Warp Drive Bio, el Dr. Verdine y su equipo desarrollaron una estrategia para unir un fármaco a otra proteína de la célula, la ciclofilina, y luego utilizar la superficie combinada, de mayor tamaño, para envolver el KRAS y desactivarlo.

Entonces el fármaco se alejaría, pasando a atacar otra proteína KRAS.

En conjunto, las investigaciones del Dr. Shokat y el Dr. Verdine demostraron que, después de todo, se podía vencer a la bacteria. En 2018, Revolution, una pequeña empresa que se había centrado en fármacos para combatir infecciones, adquirió Warp Drive y amplió su trabajo.

Los químicos de Revolution adoptaron un enfoque audaz para diseñar un compuesto, sorprendiendo a los directivos de la empresa. Su fármaco actuaba sobre las proteínas KRAS cuando se encontraban activas, tanto en células sanas como cancerosas, invirtiendo su activación. En experimentos con animales, enfoques similares habían resultado mortales para los ratones.

“Estábamos preocupados por eso desde el principio”, dijo el Dr. Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution. “Pero comenzamos a reducir tumores en animales y vimos que los animales parecían estar perfectamente bien”.

En 2022, Revolution tuvo la suficiente confianza como para comenzar a administrar dosis mínimas del fármaco a los primeros pacientes en un estudio de seguridad. "Empezamos a observar tumores que se reducían y efectos secundarios que eran manejables", dijo el Dr. Goldsmith.

En una reunión médica celebrada hace unos años, el Dr. Anirban Maitra, actual director del Centro Oncológico Perlmutter de NYU Langone Health, escuchó una presentación de datos sobre pacientes que recibieron daraxonrasib en un ensayo clínico inicial.

Le sorprendió que un fármaco que bloquea el KRAS tanto en células cancerosas como normales no perjudicara a los pacientes dañando sus tejidos sanos.

“¿Cómo es posible?”, recordó haber pensado. “¿Cómo es que estos pacientes no se están muriendo?”

El fármaco de Revolution había logrado un delicado equilibrio, devastando las células cancerosas y, al mismo tiempo, respetando en gran medida las células normales.

'Una vida bastante buena'

En otoño de 2023, Rhea Caras, una abogada jubilada de Palos Verdes Estates, California, recibió una noticia de su oncólogo: pronto viajaría a Europa para asistir a una conferencia médica. Estaba entusiasmado con los primeros datos que los investigadores presentarían sobre un prometedor fármaco experimental.

A principios de ese año, a la Sra. Caras le diagnosticaron cáncer de páncreas metastásico y le dijeron que probablemente le quedaban solo unos meses de vida. Para cuando su médico le habló del fármaco experimental, ella ya había probado una primera línea de quimioterapia agotadora y estaba buscando su siguiente tratamiento.

La Sra. Caras pronto se unió a un ensayo clínico de daraxonrasib en fase intermedia. Más de dos años después, sigue tomando sus pastillas a diario.

Ahora, a sus 67 años, sufre habitualmente efectos secundarios como fatiga, náuseas y problemas digestivos. Pero su cáncer ha remitido. El mes que viene, planea viajar a Hawái con su familia.

“Estoy bastante segura de que no seguiría viva de no ser por este medicamento”, dijo. “Estoy viviendo una vida bastante buena, y no me lo esperaba”.

La señora Caras dijo que no sabía cuánto tiempo seguiría haciéndole efecto el medicamento, pero que ya pensaba en el futuro, en los próximos años. "Creo que podría morir de otra cosa", dijo.

Para los científicos que fueron pioneros en la investigación de KRAS, este estallido de entusiasmo se ha estado gestando durante mucho tiempo.

En 1982, Robert Weinberg, científico del MIT, realizó uno de los descubrimientos fundamentales sobre cómo los genes RAS impulsan algunos tipos de cáncer. En una entrevista este mes, el Dr. Weinberg, ahora de 83 años, se mostró asombrado de que los pacientes hubieran tardado 44 años en beneficiarse de su trabajo, y de haber vivido lo suficiente para presenciarlo.

“Hubiera sido bueno que Dios nos hubiera enviado a tomar algo más fácil de sedar”, dijo. “Pero resultó que no fue así”.