Algo estaba muy mal con el bebé de Kyle y Nicole Muldoon.

Los médicos especularon. ¿Quizás meningitis? ¿Quizás sepsis?

Recibieron una respuesta cuando KJ tenía solo una semana de vida. Padecía un trastorno genético poco común, la deficiencia de CPS1 , que afecta solo a uno de cada 1,3 millones de bebés. Si sobrevivía, presentaría graves retrasos mentales y del desarrollo y, con el tiempo, necesitaría un trasplante de hígado. Sin embargo, la mitad de los bebés con este trastorno mueren durante la primera semana de vida.

Los médicos del Hospital de Niños de Filadelfia ofrecieron a los Muldoon cuidados paliativos para su bebé, una oportunidad de renunciar a tratamientos agresivos ante un pronóstico sombrío.

"Lo amábamos y no queríamos que sufriera", dijo la Sra. Muldoon. Pero ella y su esposo decidieron darle una oportunidad a KJ.

En cambio, KJ ​​ha hecho historia en la medicina. El bebé, que ahora tiene 9 meses y medio, se convirtió en el primer paciente de cualquier edad en recibir un tratamiento de edición genética personalizado, según sus médicos. Recibió una infusión hecha a medida para él y diseñada para corregir su mutación precisa.

Los investigadores que lideraron el esfuerzo para salvar a KJ están presentando su trabajo el jueves en la reunión anual de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular, y también lo están publicando en el New England Journal of Medicine .

Las implicaciones del tratamiento van mucho más allá del tratamiento de la queratocono, afirmó el Dr. Peter Marks, quien fuera funcionario de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) encargado de la regulación de la terapia génica hasta su reciente renuncia por desacuerdos con Robert F. Kennedy Jr. , secretario de Salud y Servicios Humanos. Más de 30 millones de personas en Estados Unidos padecen una de más de 7000 enfermedades genéticas raras. La mayoría son tan raras que ninguna empresa está dispuesta a dedicar años al desarrollo de una terapia génica que tan pocas personas necesitarían.

Pero el tratamiento de KJ, basado en décadas de investigación financiada con fondos federales , ofrece un nuevo camino para que las empresas desarrollen tratamientos personalizados sin tener que pasar por años de costosos desarrollo y pruebas.

Enfermedades como la de KJ son el resultado de una sola mutación: una letra de ADN incorrecta entre los tres mil millones del genoma humano. Corregirla requiere una selección precisa mediante un enfoque llamado edición de bases .

Para lograr esta hazaña, el tratamiento se envuelve en moléculas de lípidos grasos para protegerlo de la degradación en la sangre durante su camino al hígado, donde se realizará la edición. Dentro de los lípidos se encuentran instrucciones que ordenan a las células producir una enzima que edita el gen. También contienen un GPS molecular (CRISPR), modificado para rastrear el ADN de una persona hasta encontrar la letra exacta que necesita ser modificada.

Si bien el tratamiento de KJ se personalizó para que CRISPR detectara solo su mutación, el mismo método podría adaptarse y utilizarse repetidamente para corregir mutaciones en otras partes del ADN de una persona. Solo sería necesario modificar las instrucciones CRISPR que llevan al editor al punto del ADN con la mutación. Los tratamientos serían más económicos, "al menos por un orden de magnitud", afirmó el Dr. Marks.

El método, dijo el Dr. Marks, quien escribió un editorial que acompaña al artículo de investigación, "es, para mí, una de las tecnologías con mayor potencial transformador que existen".

Con el tiempo también podría utilizarse para trastornos genéticos más comunes, como la anemia de células falciformes, la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington y la distrofia muscular.

Y, dijo, “podría realmente transformar la atención sanitaria”.

La historia del tratamiento de edición genética a medida de KJ comenzó la noche del 8 de agosto, cuando la Dra. Kiran Musunuru, investigadora en edición genética de la Universidad de Pensilvania, recibió un correo electrónico de la Dra. Rebecca Ahrens-Nicklas, del Hospital Infantil de Filadelfia. Había nacido un bebé y las pruebas genéticas revelaron que tenía deficiencia de CPS1.

¿Podría salvar al bebé?

El Dr. Musunuru había comenzado a investigar el uso de la edición genética para mutaciones genéticas bastante comunes.

Desarrollar un editor genético para tratar a pacientes es un proceso deliberado que puede llevar años. Pero KJ no tuvo que esperar años; quizás tan solo seis meses ante un riesgo creciente de daño cerebral grave o muerte.

“En este punto, el reloj empieza a correr en mi mente”, dijo el Dr. Musunuru. “Esto es la vida real. No es una hipótesis”.

La enfermedad de KJ se debe a la incapacidad del cuerpo para eliminar el amoníaco, un subproducto del metabolismo proteico. El amoníaco se acumula en la sangre y llega al cerebro. Sus médicos le recetaron una dieta que restringía drásticamente las proteínas, solo lo suficiente para su crecimiento. También tomaba un medicamento, fenilbutirato de glicerol, que ayudaba a eliminar el amoníaco de la sangre. Sin embargo, seguía teniendo un alto riesgo de sufrir una lesión cerebral o incluso la muerte. Cualquier enfermedad o infección podía disparar sus niveles de amoníaco y causarle daños irreversibles en el cerebro.

KJ vivió en el hospital bajo cuidados las 24 horas.

Construir un sistema de edición genética para el bebé de los Muldoon y probarlo no fue fácil.

“Hubo muchos disparos desde la cadera”, dijo el Dr. Musunuru.

Comenzó a trabajar con Fyodor Urnov en la Universidad de California, Berkeley, quien se aseguró de que no se produjeran ediciones genéticas inesperadas y perjudiciales en otras partes del ADN. El Dr. Urnov forma parte de una colaboración académica con Danaher Corporation, una empresa capaz de producir el editor genético para KJ con un estándar que permitiría su uso en pacientes.

Danaher a su vez colaboró ​​con otras dos empresas de su propiedad, dos empresas de biotecnología adicionales y otro instituto de investigación, dijo Sadik Kassim, su director de tecnología para medicamentos genómicos.

“En cada paso del proceso, siempre esperábamos que alguien dijera: 'No, lo siento'”, dijo el Dr. Kassim. “Y ese sería el fin de la historia”. Pero sus temores eran infundados. Danaher y las demás empresas solo cobraban por las materias primas para fabricar el medicamento, añadió.

La FDA también facilitó la aprobación regulatoria del tratamiento, dijo la Dra. Ahrens-Nicklas.

Decenas de investigadores dejaron todo lo demás de lado durante meses.

En Berkeley, el Dr. Urnov dijo: «Los científicos trabajaron a destajo en esto, del tamaño de la Bahía de San Francisco». Añadió que «tal velocidad para producir un CRISPR de grado clínico para una enfermedad genética no tiene precedentes en nuestro campo. Ni de lejos».

David Liu de Harvard, cuyo laboratorio inventó el método de edición genética utilizado para corregir la mutación de KJ, dijo que la velocidad era "asombrosa".

“Estos pasos tradicionalmente toman casi una década, si no más”, dijo.

Sólo cuando la solución de edición genética estuvo en la mano y la FDA aprobó el trabajo de los investigadores, la Dra. Ahrens-Nicklas se acercó a los padres de KJ.

“Uno de los momentos más aterradores fue cuando entré en la habitación y dije: 'No sé si funcionará, pero prometo que haré todo lo posible para asegurarme de que sea seguro'”, dijo.

La mañana del 25 de febrero, KJ ​​recibió la primera infusión, una dosis muy baja porque nadie sabía cómo respondería el bebé. Estaba en su habitación, en la cuna donde había vivido toda su vida. Tenía 6 meses y estaba en el séptimo percentil de su peso.

El Dr. Musunuru supervisó la infusión durante dos horas, sintiéndose, dijo, “al mismo tiempo emocionado y aterrorizado”.

KJ durmió durante todo el proceso.

En dos semanas, KJ pudo consumir la misma cantidad de proteínas que un bebé sano. Pero aún necesitaba la medicación para eliminar el amoníaco de su sangre, lo que indica que el editor genético aún no había corregido el ADN de todas las células afectadas.

Los médicos le dieron una segunda dosis 22 días después.

Pudieron reducir la dosis del medicamento a la mitad. Contrajo algunas enfermedades virales durante ese tiempo, que normalmente habrían provocado picos alarmantes en sus niveles de amoníaco. Pero, según la Dra. Ahrens-Nicklas, "las superó con éxito".

Hace una semana y media, el equipo le dio a KJ una tercera dosis.

Es demasiado pronto para saber si puede dejar de tomar la medicación por completo, pero la dosis se ha reducido considerablemente. Y se encuentra lo suficientemente bien como para que el equipo empiece a planificar su alta hospitalaria. Está alcanzando los hitos de desarrollo y su peso se encuentra ahora en el percentil 40 para su edad, pero aún no se sabe si podrá evitar un trasplante de hígado.

El resultado “es un triunfo para la inversión del pueblo estadounidense en la investigación biomédica”, dijo el Dr. Urnov.

Los investigadores destacaron el papel que jugó la financiación gubernamental en el desarrollo.

El trabajo, según explicaron, comenzó hace décadas con financiación federal para la investigación básica sobre el sistema inmunitario bacteriano. Esto condujo, con el apoyo federal, al descubrimiento de CRISPR. La inversión federal en la secuenciación del genoma humano permitió identificar la mutación de KJ. La financiación estadounidense apoyó el laboratorio del Dr. Liu y su descubrimiento sobre la edición genética. Un programa federal para estudiar la edición genética apoyó la investigación del Dr. Musunuru. Paralelamente, se desarrolló un trabajo financiado con fondos federales que permitió comprender la enfermedad de KJ.

"No creo que esto pudiera haber sucedido en ningún otro país que no fuera Estados Unidos", afirmó el Dr. Urnov.

Aquellos que trabajaron para salvar a KJ estaban orgullosos, dijo el Dr. Urnov.

“Todos nos dijimos: 'Esto es lo más importante que hemos hecho jamás'”.